Dar lutécio-177 PNT2002 antes da SBRT mais que dobrou o tempo de controle da doença em homens com câncer de próstata oligorrecorrente sensível a hormônio, e a vantagem se manteve com quase três anos de seguimento. A atualização do ensaio fase 2 LUNAR, conduzido na Universidade da Califórnia em Los Angeles (UCLA) e publicada em 12 de outubro na European Urology, mostra sobrevida livre de progressão (PFS) mediana de 17,6 meses com a combinação, contra 7,4 meses com radioterapia estereotáxica isolada. Aos 24 meses, 33% dos pacientes do braço combinado seguiam sem evidência de doença, contra 12% no grupo SBRT.
O que o LUNAR testou e o que mudou na atualização
O LUNAR (NCT05496959) é um ensaio unicêntrico, aberto e randomizado, liderado pelo radio-oncologista Amar Kishan e pelo médico nuclear Jeremie Calais. Entre setembro de 2022 e novembro de 2023, 92 homens com recidiva oligometastática detectada por PSMA PET/TC, com uma a cinco lesões passíveis de SBRT, foram sorteados na proporção 1:1. Um grupo (47 pacientes) recebeu apenas SBRT em todas as lesões; o outro (45) recebeu antes dois ciclos de 177Lu-PNT2002, de 6,8 GBq cada, com duas semanas de intervalo, seguidos da mesma SBRT. A randomização foi estratificada por estágio (N1/M1a versus M1b) e número de lesões.
O desfecho primário, PFS, contava como evento uma lesão nova no PSMA PET/TC, o início de hormonioterapia de resgate ou óbito. O PET era repetido na progressão do PSA e/ou 12 meses após a SBRT. A primeira análise, publicada no Journal of Clinical Oncology no fim de 2025 com seguimento mediano de 22 meses, já tinha mostrado o benefício (hazard ratio de 0,37), sem aumento de toxicidade: os únicos eventos de grau 3 foram linfopenias, em dois pacientes do braço SBRT e três do braço combinado.
A nova análise estende o seguimento mediano para 31,9 meses e olha para desfechos secundários e exploratórios, mais próximos do que importa clinicamente. Segundo o resumo do artigo:
- PFS: mediana de 17,6 contra 7,4 meses (HR 0,38; IC 95% 0,23-0,61; p<0,001);
- sobrevida livre de hormonioterapia: HR 0,57 (IC 95% 0,34-0,95; p=0,03);
- PFS polimetastática (exploratório): HR 0,28 (IC 95% 0,08-1,03; p=0,04);
- sobrevida livre de resistência à castração (exploratório): HR 0,13 (IC 95% 0,02-1,10; p=0,03);
- PFS por imagem convencional (exploratório): HR 0,46 (IC 95% 0,19-1,09; p=0,07).
Não surgiram novos sinais de segurança. Os autores escrevem que a combinação continuou a mostrar benefício em PFS e em tempo livre de hormonioterapia, e classificam os ganhos nos desfechos exploratórios como evidência geradora de hipótese de que o radioligante pode mudar a trajetória da doença, e não apenas adiar a próxima lesão vista no PET.
Contexto técnico: oligorrecorrência, PSMA PET e o PNT2002
Oligorrecorrência é a volta da doença em poucos sítios (no LUNAR, até cinco) depois do tratamento do tumor primário, em paciente ainda sensível à castração. A ideia de tratar só essas lesões, a chamada terapia dirigida às metástases, ganhou corpo com dois ensaios fase 2. No belga STOMP, a terapia dirigida (cirurgia ou SBRT) adiou o início da privação androgênica em relação à vigilância (mediana de 21 contra 13 meses). No americano ORIOLE, a SBRT reduziu a progressão em seis meses de 61% para 19% frente à observação. Revisamos esse corpo de evidência em SBRT na doença oligometastática.
O problema é que a maioria desses pacientes volta a progredir, em geral com lesões novas fora dos campos irradiados, sinal de doença microscópica que nenhum exame detectou. É aí que entra o radioligante. O PNT2002 é o 177Lu-PSMA-I&T, molécula diferente do 177Lu-PSMA-617 (vipivotide tetraxetan, o Pluvicto, da Novartis), embora ambos mirem o mesmo antígeno e usem o mesmo emissor beta. Foi desenvolvido pela POINT Biopharma, adquirida pela Eli Lilly em 2023, e licenciado à Lantheus para comercialização. Seu ensaio de registro, o SPLASH, é em doença resistente à castração; no cenário do LUNAR, o uso é investigacional. A lógica é simples: a SBRT entrega dose ablativa às lesões visíveis, enquanto o lutécio, sistêmico, atinge depósitos subclínicos que expressam PSMA. Para quem acompanha o mercado de lutécio, vale lembrar que o radionuclídeo já tem versões genéricas em outras indicações, como mostramos ao noticiar a aprovação do Bravnetsa pela FDA.
Por que a PFS por PSMA PET é um desfecho debatido
O próprio grupo da UCLA reconhece que o resultado inicial foi puxado por lesões novas no PSMA PET. Esse é um desfecho sensível, mas discutível: o PET detecta focos pequenos que talvez nunca mudassem o tratamento ou a sobrevida, e o momento do exame influencia quando a progressão é registrada. Por isso o protocolo previa desfechos mais duros, como tempo até hormonioterapia, progressão polimetastática e resistência à castração. Que esses sinais apontem na mesma direção reforça a consistência. Ainda assim, note que nos dois desfechos exploratórios com p abaixo de 0,05 o intervalo de confiança do HR cruza 1, reflexo do pequeno número de eventos. São dados para orientar o próximo ensaio, não para mudar a prática.
Implicações para radio-oncologia e física médica
Para o serviço de radioterapia, a combinação acrescenta etapas ao fluxo. A SBRT é planejada depois de dois ciclos de lutécio, e as lesões podem ter encolhido ou perdido captação; definir se o volume-alvo vem do PET basal ou de uma reavaliação é uma decisão que o protocolo precisa deixar clara. A fusão PSMA PET/TC com a TC de planejamento, com margens coerentes com a incerteza de registro em osso e linfonodo, continua central. Há também a questão da dose combinada: a dose absorvida do radioligante nas lesões e nos órgãos de risco, como glândulas salivares, rins e medula, pode ser estimada por SPECT/TC pós-terapia, mas somar essa dose à da SBRT não é trivial, já que taxas de dose e efeitos radiobiológicos diferem. Para o físico médico, a dosimetria pós-terapia e o registro sistemático desses dados são o caminho para entender a interação, ainda que o LUNAR não reporte esse tipo de análise no resumo.
No Brasil e na América Latina, a aplicação esbarra em logística. O PSMA PET está concentrado em centros privados e acadêmicos, a terapia com lutécio-PSMA depende de serviços de medicina nuclear habilitados e de cobertura, e o PNT2002 especificamente segue sem aprovação para esse uso. A coordenação entre radio-oncologia e medicina nuclear, porém, é algo que já pode ser estruturado. O tema conversa com o debate sobre o papel da SBRT no câncer de próstata localizado, como no PACE-A, e com o avanço do PSMA PET no diagnóstico, que abordamos ao falar da biópsia guiada por PSMA PET/TC.
Limitações e próximos passos
O LUNAR é pequeno, unicêntrico e aberto, e a avaliação por PET pode ter sido influenciada pelo conhecimento do braço. A sobrevida global ainda não pode ser avaliada: o ensaio prevê seguimento de até 60 meses, com conclusão primária estimada para setembro de 2032. Os autores também ressaltam que nem todo paciente oligorrecorrente deve precisar de intensificação sistêmica além da SBRT, e que o PSMA PET deve ajudar a selecionar quem se beneficia. Como resumem, estudos futuros dirão se esses resultados podem ser replicados ou superados, o que, na prática, significa um ensaio fase 3 multicêntrico.
